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立妥威(齐多夫定胶囊):失败肿瘤药变身首个艾滋病治疗药

      二十多年以前,被诊断出艾滋病就如同宣判了死刑。1987年,抗艾滋药物齐多夫定的出现第一次给艾滋病患者以希望。那以后,很多抗艾滋药物相继出现,虽然现在艾滋病还不能被治愈,但是已经被认为是一种可以治疗的疾病。而在各种联合疗法中,齐多夫定仍然是最重要的抗艾滋药。

      齐多夫定的另外一个名字AZT,大家应该更加熟悉。虽然这一药物的治疗效果不错,但是也有比较严重的副作用,因此日后还遭到一些口诛笔伐,尤其是奥斯卡的获奖影片《达拉斯买家俱乐部》,用AZT只能保证2个月的寿命。不管怎样,作为第一个获批上市的艾滋病治疗药物,齐多夫定独特的意义和地位无可取代。

      虽然现在普遍认为,艾滋病和埃博拉一样,都是已经存在很久的疾病,但是它成为世界健康威胁是在上世纪八十年代初。多年来医生们看着无助的患者被这种疾病折磨死去。直到1983年,法国和美国的科学家才发现HIV病毒是艾滋病的元凶。

失败药物实现“二次利用”

      在清楚病毒的作用机理后,美国国立卫生研究院的癌症研究所的科学家迅速地开始测试有可能在细胞中阻断HIV病毒复制的分子。

      当时,美国FDA遭遇很多舆论的压力,病人需要药物,急不可待。很多病人或者是同性恋组织经常到FDA位于美国马里兰州的总部进行示威。在这种氛围下,艾滋病治疗药物的研发相当于一场竞技赛跑。在这场比赛中,科学家萨缪尔·布罗德和三矢博明获得了胜利。

      1985年初,科学家萨缪尔·布罗德和三矢博明,发现一种叫AZT的药物分子可以阻止HIV病毒在培养的人体细胞里复制。

      AZT是一种胸腺嘧啶的叠氮类似物,胸腺嘧啶是DNA的基本构成分子。在人体内被磷酸化(phosphorylation)之后,AZT通过抑制一种HIV的关键的酶-逆转录酶而阻止HIV病毒的复制。这种酶能够利用病毒RNA的基因组为模板来构建DNA的片段,从而嵌入到宿主的基因组里。逆转录酶把AZT嵌入到成长的DNA链里取代胸腺嘧啶。因为齐多夫定的分子上3’位上是叠氮基,而不是胸腺嘧啶上的对应的羟基,它不能和下一个核酸形成磷酸键,于是终止了在宿主DNA上复制病毒的RNA基因,从而达到阻止病毒复制的目的。AZT在活化的细胞内的抗HIV活性显着强于静止细胞,对人体细胞DNA聚合酶作用很小,因而不抑制人体细胞的增殖。

      AZT最初是1964年由密歇根癌症研究所的化学家霍为兹合成的分子,原本是作为抗肿瘤药物研发的,但发现对老鼠肿瘤无效后而被放弃。

      由于在晚期艾滋病患者身上进行的临床试验显示结果良好,美国药品和食品管理局以有史以来最快的速度在1987年初批准了AZT。宝威公司(现为葛兰素史克公司)把AZT以立妥威(Retrovir)的商品名上市,化学名就是大家熟知的齐多夫定。

华裔博士创造“鸡尾酒”疗法

      齐多夫定的成功上市激发了很多制药公司的兴趣,很多其他的逆转录酶抑制剂紧跟着上市。九十年代后,一大类能够抑制HIV病毒攻击宿主的蛋白酶的药物,如:沙喹那韦、拉米夫定等也相继上市。这些药物的出现为人类对抗艾滋病增添了新的武器。

      不过,齐多夫定使用一段时间后,会出现严重的不良反应,最骇人的是患者会做一些逼真又可怕的梦;当然,最糟糕的是齐多夫定会失效。当时这个问题无从解答,但现在我们知道,艾滋病毒在传播和繁殖的过程中,经常发生一些结构和功能的变化,这会使原本有效的药物失效。

      在这个时候,来自台湾的华裔青年,何大一博士突破了治疗艾滋病的这个瓶颈。何大一博士的父母是解放战争时期迁往台湾的外省人,在台湾眷村长大,眷村青年中有不少因年少环境艰苦而发奋苦读,从而实现了出人头地的人。何大一就是这样的优秀青年,后随父母迁居美国,成功进入著名的麻省理工学院。

      何博士在诊所里做夜间兼职时,开始将一些同性恋所患的不同一般的感冒,与HIV联系起来。那是些聪明而能干的专业人士,身体本来挺健康,但在短短半年的时间里迅速憔悴下去。看到他们的虚弱、失明、腹泻,何大一觉得很悲伤。不仅如此,这些人还被社会和自己的朋友,甚至家人所抛弃,因为人们对艾滋病产生非理性的恐惧。

      出于对于艾滋病的兴趣,何大一开始进行这方面的研究,1995年,他有了自己的新发现,单一的药物治疗可能很快产生抗药性,应该针对艾滋病病毒感染人体的不同环节,用三种或三种以上的药物通过联合用药来提高治疗效果,最大限度地抑制病毒的复制。他将这一疗法命名为“鸡尾酒疗法”。

      在这一疗法中,齐多夫定成为最重要的一种药物。由于有多种药物配合,不但可以较大限度地抑制病毒的复制,并且能够修复部分被破坏的人体免疫系统,进而减少患者的痛苦,提高其生存质量。

      自从1995年这一疗法被应用于临床后,已使大量艾滋患者受益。统计数据表明,鸡尾酒疗法使爱滋病患者的死亡率降低到20%左右。是至今临床上最能有效控制艾滋病病毒、使其减慢发病速度的治疗方法。这类疗法还被发现对减少HIV病毒的母婴传播非常有效。为此,1996年何大一被美国《时代》周刊评选为当年的年度风云人物。

      虽然有人对药物治疗艾滋病的有效性持有怀疑,但是,大家不要忘记《时代》周刊对何大一的评价———他是为人类对抗艾滋病扭转乾坤的真正英雄


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